set62011
Agenti inotropi in studio per lo scompenso
Gli agenti inotropi positivi oggi impiegati per il trattamento dello scompenso cardiaco avanzato sono gravati da accresciuti tassi di mortalità e complicazioni, direttamente connessi ai loro stessi meccanismi d'azione. Promettenti molecole sono in studio per prevenire tali problemi
Gli agenti inotropi impiegati per trattare lo scompenso cardiaco avanzato - amine simpaticomimetiche (dobutamina, dopamina), inibitori delle fosfodiesterasi di tipo III (amrinone, milrinone, enoximone), calcio-sensibilizzanti (levosimendan) - sono efficaci nel migliorare l'output cardiaco e la perfusione periferica, ma la loro somministrazione si associa a un aumentato tasso di mortalità e di effetti avversi (aritmie, ischemia miocardica, danno cardiaco). Ciò è dovuto al loro stesso meccanismo d'azione: le amine e gli inbitori delle fosfodiesterasi aumentano le concentrazioni intracellulari di AMPc e calcio libero, favorendo il consumo di ossigeno e l'insorgenza di aritmie; il levosimendan può dare una vasodilatazione periferica con ridotta pressione coronarica e danno cardiaco. Per prevenire tali problemi sono in studio nuove molecole. Una review stilata da Marco Metra e colleghi degli Ospedali civili di Brescia le passa in rassegna.
Si punta a minore frequenza cardiaca e ridotti effetti ipotensivi
Le nuove molecole, in generale, riducono la frequenza cardiaca e gli effetti ipotensivi, con una più efficiente contrazione miocardica e un minore consumo di ossigeno. L'istaroxime è il capostipite degli inibitori della Na+/K+ ATPasi, enzima del sarcolemma; tale blocco provoca un effetto inotropo positivo e una migliore capacità di rilasciamento, inoltre ha la peculiarità di aumentare la pressione arteriosa. Omecamtiv mecarbil, invece, è il primo degli attivatori della miosina cardiaca; questi ultimi, potenziando l'interazione actina-miosina, prolungano la durata della sistole e aumentano lo stroke volume, senza innalzare la concentrazione intracellulare di AMPc o di calcio né il consumo di ossigeno. Le benzotiazepine JTV-519 e S107 inaugurano la classe degli stabilizzatori del recettore della rianodina i quali, favorendo il legame di quest'ultima con la calstabina, prevengono il rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico. Gli attivatori del Serca2a (sarcoplasmic reticulum calcium ATPasi 2a) stimolano l'enzima - sottoregolato nello scompenso - responsabile del reuptake di calcio in fase diastolica precoce; sono in sperimentazione vettori virali adenoassociati del gene Serca2a e piccoli composti allosterici.
Percorsa anche la strada dello shift metabolico miocardico
I modulatori metabolici, che provocano uno shift dall'uso energetico degli acidi grassi a quello del glucosio, più efficiente, comprendono: la perexilina, inibitore della carnitina-palmitoiltransferasi 1, enzima chiave dell'uptake mitocondriale di acidi grassi; la trimetazidina, che aumenta il rapporto fosfocreatina/Atp, dimostratasi valida nel migliorare la classe Nyha; la ranolazina, che inibisce la corrente nel canale lento del sodio e l'ossidazione dei grassi. Infine l'urocortina 2 e 3 (stresscopina), peptidi vasoattivi della famiglia del Crf (corticotrophin releasing factor), in modello sperimentale aumentano l'output cardiaco e riducono le resistenze periferiche, la pressione atriale sinistra e la pressione arteriosa media.
Prog Cardiovasc Dis, 2011; 54(2):97-106